Salud

Obesidad y Cáncer

Existe una fuerte evidencia de que un exceso de grasa corporal es causa de muchos tipos de cáncer son varios los procesos moleculares que ocurren en las células y que están implicados en esta relación entre exceso de grasa y cáncer. 

Una adiposidad elevada da lugar a cambios sistémicos en diversas vías metabólicas y endocrinas que pueden impactar varios procesos relacionados con el desarrollo de un cáncer:

  • Crecimiento continuado sin necesidad de señales que lo indiquen, lo que hace que las células empiecen a proliferar de forma incontrolada, generando así un tumor.
  • Resistencia a la muerte celular, lo que transforma a esas células cancerosas en inmortales.
  • Invasión de otros tejidos y metástasis
  • Producción de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), permitiendo así que las células del tumor obtengan suficientes nutrientes y oxígeno que mantenga esa rápida tasa de proliferación.
  • Alteración de las vías energéticas de obtención de energía, utilizando sobre todo vías anaerobias que aportan una ventaja a las células del tumor.
  • Inestabilidad del material genético y más susceptibilidad a que aparezcan nuevas mutaciones que ayudarán en la progresión de la enfermedad
  • Inflamación y alteración del sistema inmunológico a favor del tumor

A continuación vamos a ver más específicamente cómo un exceso de grasa corporal puede ayudar a que ocurran estas características tumorales:

Los perfiles hormonales, en particular los estrógenos, y factores de crecimiento como la insulina, se encuentran normalmente desregulados en un estado de obesidad.  Por ejemplo, en el caso del cáncer de mama postmenopáusico, puesto que la producción de estrógenos deja de estar en manos de los ovarios para ceder la función al tejido adiposo, un exceso de grasa corporal da lugar a un incremento en los niveles de estas hormonas. Esto puede estimular la proliferación de tejido mamario normal, pero también células neoplásicas que pueden dar lugar a un cáncer de mama dependiente de hormonas.

La hiperinsulinemia es también un fenómeno común en un estado de obesidad. Además de sus efectos metabólicos, la insulina tiene efectos mitógenos y anti-apoptóticos. Esto quiere decir que promueve la proliferación celular a la vez que frena la muerte de estas células, cosa que podemos relacionar de manera intuitiva con el desarrollo de un cáncer. Así, la hiperinsulinemia se ha asociado con un riesgo elevado de varios tipos de cáncer, como el de mama, colon y endometrio. Incluso parece que en algunos casos no solo aumenta el riesgo, sino que puede ser causa directa, como en el caso de cáncer de endometrio y páncreas.

También hay que tener en cuenta que las células estromales adiposas que viven cerca de esas células cancerosas pueden influenciar la vascularización del tumor, es decir, cuánta sangre llega a las células tumorales. Esto está aumentado, por ejemplo, en ratones obesos, y se asocia a un mayor crecimiento de las células tumorales al permitir, como hemos dicho, un mayor aporte de nutrientes y oxígeno al tumor.

La desregulación de las vías energéticas de la célula (otra característica de un cáncer, como hemos mencionado) es también común en un estado de obesidad, tal y como demuestra una función mitocondrial alterada y un mayor “consumo” de nutrientes en aquellos tumores asociados a obesidad.

Otra cosa que relaciona la obesidad y el cáncer es una mayor inestabilidad genómica. Tal y como explicamos en otra miniclase, es necesario que nuestras células sean capaces de reparar los daños que se producen en el ADN para no acumular mutaciones que pongan en riesgo la integridad del organismo. Se sabe que la obesidad está relacionada con marcadores en el ADN que demuestran que esos mecanismos de reparación son defectuosos. Cuando estos mecanismos no funcionan correctamente, las células tumorales irán adquiriendo nuevas mutaciones, y a modo de evolución a velocidad ultrarrápida, las células irán cambiando y adquiriendo capacidades que permitan avanzar en le proceso canceroso.

El sistema inmune es crucial para todo y en situaciones normales se encarga, además de otras muchas funciones, de vigilar y atacar a cualquier célula que se transforme en maligna. Este sistema inmune es diferente en tejidos que contienen exceso de adiposidad ya que las relación entre los distintos tipos de células inmunes, un equilibrio muy importante para una correcta función, está modificada. En obesidad, existe un incremento del número de macrófagos que habitan en el tejido adiposo y esto está asociado con una mayor secreción de moléculas pro-inflamatorias que contribuyen tanto a una inflamación local como sistémica. Este hecho se ha asociado con cánceres como mama y colon en estudios con humanos.

El estado de inflamación causado por la obesidad también da lugar a que algunas vías de señalización de las células estén continuamente activadas (STAT3, NF-kB) y estás vías lo que provocan son señales que hacen que las células proliferen y sobrevivan a la apoptosis o muerte celular programada. 

Además, la inflamación también puede tener efectos indirectos sobre el riesgo de cáncer, por ejemplo, empeorando la sensibilidad a la insulina e incrementando los niveles circulantes de esta hormona.

Una vez que conocemos las características que relacionan un exceso de grasa corporal con procesos cruciales para el desarrollo y progresión de un cáncer, vamos a dar alguna pincelada sobre la evidencia que existe hoy en día en tipos concretos de esta enfermedad. 

La evidencia muestra que, en general, cuanto mayor es el peso y el porcentaje de grasa corporal en la edad adulta, mayor es la probabilidad de sufrir algún tipo de cáncer. Esto hace bastante lógico que dentro de las recomendaciones mundiales para la prevención del cáncer aparezca la afirmación “mantén un peso saludable”.

  • Una grasa corporal elevada en la edad adulta es una causa clara de cánceres de esófago, páncreas, hígado, colorrectal, mama postmenopáusico, endometrio y riñón.
  • Además, la ganancia de peso en la edad adulta es una causa clara de cáncer de mama postmenopáusico.
  • Con una evidencia un poco menor, un nivel elevado de grasa corporal es una causa bastante probable de cáncer de boca, faringe, laringe, estómago, vejiga, ovario y próstata.
  • También se ha sugerido que un elevado porcentaje de grasa corporal en la edad adulta puede incrementar el riesgo de cáncer de cérvix.

Como venimos comentando, el exceso de grasa corporal es un proceso sistemático que afecta al metabolismo y muchos componentes del sistema endocrino que pueden afectar a la carcinogénesis en distintos órganos.

Cáncer de esófago

Un elevado porcentaje de grasa corporal puede promover una situación de reflujo gastroesofágico crónico(una patología en la que el contenido del estómago vuelve hacia el esófago) o una inflamación del esófago. Esto puede dar lugar a lo que se conoce como esófago de Barrett, lo que se sabe que incrementa el riesgo de desarrollar adenocarcinoma esofágico.

Por otro lado, un porcentaje de grasa elevado se asocia también con unos niveles de insulinaen sangre más elevados y con inflamación, dos mecanismos que, como hemos visto, se han asociado con el desarrollo de varios tipos de cáncer.

Aunque se necesitan más estudios para conocer realmente la asociación entre el sobrepeso y el cáncer de esófago, la epidemiología es consistente y refleja un incremento en el riesgo de esta enfermedad.

Cáncer de páncreas

La grasa corporal puede influenciar el desarrollo de cáncer de páncreas de manera similar y a través de diversos mecanismos comunes con el desarrollo de cáncer en distintos órganos. Estos incluyen distintas situaciones que aparecen en el organismo cuando está presente un estado de sobrepeso/obesidad y son los siguientes:

  • Estado de inflamación elevada crónico
  • Activación de la señalización por el factor NK-kB
  • Incremento en la producción de sustancias pro-inflamatorias
  • Infiltración en el páncreas de células del sistema inmune que evitan una respuesta inmune efectiva en ese órgano y, por tanto, que el sistema inmune pueda luchar contra las células del cáncer.

Además, de nuevo, una elevada grasa corporal se ha asociado con niveles elevados de algunas hormonas, como la insulina, que pueden promover el crecimiento celular e inhibir la apoptosis (muerte celular programada), por tanto, pudiendo promover la carcinogénesis.

Cáncer de hígado

Aunque los mecanismos exactos que ligan la obesidad con el cáncer de hígado no están del todo claras, existe evidencia reciente que sugiere un papel del exceso de grasa corporal en el desarrollo de enfermedad de hígado graso no alcohólica. Esta enfermedad está fuertemente asociada con el síndrome metabólico que puede dar lugar a una desregulación compleja del metabolismo hepático de los lípidos. En sus formas más agresivas, el hígado graso puede dar lugar a inflamación y daño en las células del tejido por varios mecanismos:

  • Incrementando el estrés de algunos orgánulos celulares como el retículo endoplasmático
  • Elevando la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que se traduce en un mayor estrés oxidativo
  • Mayor inflamación

Además, la inflamación crónica y resistencia a la insulina que aparecen en un estado de obesidad puede contribuir a que el hígado no funcione correctamente. La obesidad aumenta, como hemos comentado, los niveles de sustancias pro-inflamatorias e insulina, y esto puede promover el crecimiento de las células hepáticas y su transformación a células malignas mediante la activación de un factor de transcripción oncogénico (STAT3).

Además, el continuo daño hepático derivado de un estado inflamatorio puede hacer que se produzca una compensación para regenerar ese daño, un proceso que se conoce como algo necesario para que se desarrollo un cáncer de hígado. Otros estudios en modelos animales sugieren que la microbiota alteradaen un contexto de hígado graso puede también causar daño hepático.

Por tanto, la evidencia entre sobrepeso/obesidad y cáncer de hígado es sólida.

Cáncer colorrectal

Un nivel elevado de grasa está asociado con cambios en el perfil hormonal, como el incremento en los niveles de insulina, que puede promover el crecimiento de células cancerosas de colon e inhibir su apoptosis. Niveles elevados de insulina y otros factores de crecimiento como (IGF-1) están ligados a un mayor riesgo de cáncer colorrectal en humanos y modelos experimentales. Además, el exceso de grasa corporal estimula un continuo estado de inflamación que puede promover el desarrollo de cáncer colorrectal.

Así, podemos decir que existen datos convincentes que explican el link entre obesidad y cáncer colorrectal.

Cáncer de mama postmenopáusico

La grasa corporal afecta directamente a niveles circulantes de varias hormonas, como la insulina, pero también estrógenos, creando un ambiente que promueve la carcinogénesis y suprime la apoptosis.

En las mujeres tras la menopausia, la producción de estrógenos por parte de los ovarios prácticamente desaparece y la principal fuente de estas hormonas pasa a ser la conversión de andrógenos que se produce en el tejido adiposo. Así, un exceso de peso y grasa corporal provoca en estas mujeres niveles circulantes de estrógenos más elevados, lo que se conoce muy bien como causa de desarrollo de cáncer de mama.

Otras hormonas sexuales esteroideas, como los andrógenos y la progesterona parece que también juegan un papel en la relación entre obesidad y cáncer de mama.

Los niveles elevados de insulina también están relacionados con el desarrollo de cáncer de mama. La insulina puede promover el crecimiento de tumores de mama directamente mediante su unión con el receptor o a través de otros factores de crecimiento (IGF-1), o mediante la inhibición de la síntesis de la una proteína que secuestra los estrógenos en circulación (sex-hormone binding globulin), contribuyendo así a niveles de estrógenos más elevados y además, biodisponibles.

El estado inflamatorio que aparece en la obesidad también puede promover el desarrollo de cáncer de mama.

Cáncer de endometrio

Los elevados niveles de estrógeno que aparecen en un estado de obesidad también se ha visto (cuando no se contrabalancean con progesterona) que incrementan la actividad mitótica (es decir, la división) de las células del endometrio, contribuyendo por tanto a la carcinogénesis.

Por su parte, los niveles elevados de insulina que aparecen en una situación de elevada grasa corporal favorecen el crecimiento de tumores de endometrio de nuevo directamente por unión con receptores, como inhibiendo la producción de la globulina que une hormonas sexuales.

Una vez más, el estado inflamatorio también se ha demostrado estar ligado con el desarrollo de cáncer de endometrio.

Cáncer de riñón

Las concentraciones elevadas de adiponectina, una proteína que es secretada por el tejido adiposo de manera inversa al nivel de grasa corporal (es decir, cuanta menos grasa corporal, más se secreta) están asociados con un menor riesgo de cáncer de riñón. Estudios en líneas celulares han mostrado que esta molécula inhibe la proliferación de las células a la vez que promueve la apoptosis. 

La obesidad incrementa el riesgo de síndrome metabólico, lo que incluye la hipertensión. Obesidad e hipertensión están asociados con un mayor riesgo de cáncer renal. 

De nuevo, el estado inflamatorio crónico afectará y puede promover la carcinogénesis.

Cáncer de boca, laringe, faringe

Son cánceres que se incluyen dentro del grupo de cáncer de cabeza y cuello. No se han propuesto mecanismos específicos que expliquen la relación entre obesidad y estos cánceres. Sin embargo, las anormalidades metabólicas y endocrinas que aparecen en obesidad, como la hiperinsulinemia o los elevados niveles de estrógenos, como en otros tejidos, podrían promover el crecimiento celular e inhibir la apoptosis. Lo mismo con la inflamación crónica.

Cáncer de estómago (cardias)

Promueve reflujo gastroesofágico, que se asocia también con el desarrollo de cáncer en el cardias del estómago.

Una vez más, la desregulación de los niveles hormonales se asocia con un mayor riesgo de este tipo de cáncer.

Cáncer de vejiga

Además de lo que se va repitiendo hasta ahora (hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión y estado inflamatorio), el síndrome metabólico parece estar asociado con un incremento de riesgo de padecer cálculos renales. Estos están asociados con mayor riesgo de cáncer de vejiga en algunas poblaciones, seguramente por promover en esta área concreta un estado inflamatorio.

Cáncer de ovario

Los elevados niveles de estrógenos y la situación de inflamación crónica aumentan el riesgo de cáncer de ovario.

Cáncer de próstata (avanzado)

En este caso la evidencia que una todo lo comentado hasta ahora con el cáncer de próstata es limitada. Sin embargo, los andrógenos como la testosterona tiene un papel crítico en el desarrollo y función de la glándula prostática. Se ha propuesto que un ambiente hipoandrogénico promueve el desarrollo de tumores de próstata de alto grado y al menos dos estudios han relacionado niveles bajos de testosterona con el desarrollo de este tipo de cáncer. Los individuos obesos suelen tener niveles de testosteronainferiores a individuos sanos, lo que podría representar un potencial mediador de la relación entre obesidad y cáncer de próstata avanzado.

REFERENCIAS:

  • World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. 
  • World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Expert Report 2018. Body fatness and weight gain and the risk of cancer.
  • World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Continuous Update Project Expert Report 2018. The cancer process.
  • Russo J and Russo IH. The role of estrogen in the initiation of breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 89–96.
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  • Gunter M, Wang T, Cushman M, et al. Circulating adipokines and inflammatory markers and postmenopausal breast cancer risk. J Nat Cancer Inst 2015; 107: djv169.

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